ABSTRACT
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación del uso de eltrombopag para el tratamiento de pacientes pediátricos con PTI crónico, refractario/resistente a dos líneas de tratamiento. La purpura trombocitopénica inmune (PTI) es una enfermedad autoinmune de rara ocurrencia que se caracteriza por una trombocitopenia (<100 x 10 9 /L) en ausencia de otras causas asociadas. La patología involucra la presencia de autoanticuerpos que se dirigen contra los antígenos de la membrana de las plaquetas. Las plaquetas recubiertas de anticuerpos son eliminadas por los macrófagos, especialmente en el bazo. Además, los mismos anticuerpos pueden inhibir la producción de plaquetas. Las manifestaciones hemorrágicas aparecen frecuentemente cuando el nivel de plaquetas es inferior a 30 x 10 9 /L. En los niños, la mayoría de los casos de PTI tienen un curso agudo con resolución espontanea dentro de los seis meses. Sin embargo, alrededor del 20% de los casos progresaran a PTI crónica, que se define como la persistencia de la trombocitopenia por más de 12 meses. El objetivo principal de la terapia de la PTI es lograr recuentos de plaquetas que eviten un sangrado importante en lugar de conseguir un recuento normal de plaquetas. Este nivel se ha establecido alrededor de 30-50 x 10 9 /L. Los agentes utilizados en el tratamiento de la PTI crónica en niños son los mismos que se utilizan en adultos e incluyen a los corticoides, la inmunoglobulina intravenosa (IGIV), anti-D, entre otros. La esplenectomía debe postergarse tanto como sea posible como alternativa de tratamiento debido a los mayores riesgos de infecciones en niños que en adultos. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Eltrombopag (Revolade, GlaxoSmithKline) es una molécula pequeña no peptídica que incrementa la producción de plaquetas mediante la activación del receptor de la trombopoyetina. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de eltrombopag en la población pediátrica con PTI crónica, que es refractaria o resistente a dos líneas de tratamiento. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, the National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), la Haute Autorité de Santé (HAS), the Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y the Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de eltrombopag en la población pediátrica con PTI crónica, que es refractaria o resistente a dos líneas de tratamiento. CONCLUSIONES: La Sociedad Americana de Hematología no ha actualizado su última GPC del manejo de trombocitopenia inmune del 2011, en ella se recomienda la esplenectomía en los niños o adolescentes con PTI crónica con riesgo de sangrado persistente y falla de respuesta a corticoides, IGIV y anti-D. pero, no existe una evaluación de eltrombopag en esta población. Los efectos del uso de eltrombopag en niños con PTI crónica refractaria o intolerante al menos a dos líneas de tratamiento, fueron evaluados en un único ECA de fase III (PETIT2). En este estudio se comparó eltrombopag con placebo. A los tres meses el 40 % de los niños del grupo de eltrombopag lograron un recuento de plaquetas ≥50 x 10 9 /L durante al menos seis de las ocho semanas entre las semanas cinco y doce, en ausencia de tratamiento de rescate, comparado con el 3 % en el grupo de placebo. No hubo diferencias estadísticas en la proporción de sangrados clínicamente significativos entre eltrombopag y placebo (33 % en el grupo de eltrombopag y 41 % en el de placebo). No se evaluó la calidad de vida en el estudio PETIT2. Los datos comparativos sobre la respuesta plaquetaria fueron a muy corto plazo versus placebo y no se ha evaluado el impacto que podría tener eltrombopag más allá de los 6 meses. La población de interés de este dictamen incluye a pacientes pediátricos con PTI crónico que han fallado a dos líneas de tratamiento y para quienes no se dispone de alternativas terapéuticas en la institución. Los pacientes no han conseguido el objetivo del tratamiento, que es lograr un aumento sostenido del recuento de plaquetas por lo que tienen riesgo de sangrado importante con repercusión negativa en la calidad de vida. Existe evidencia de moderada calidad que en un corto plazo el uso de eltrombopag incrementa el recuento de plaquetas sin requerimiento de terapia de rescate; y los datos a mayor plazo, pero de menor calidad metodológica, sugieren que el porcentaje de paciente con respuesta plaquetaria, se mantiene en la mayoría de las evaluaciones realizadas en un periodo de seis meses. Por ello, eltrombopag puede ofrecer un beneficio en la población de interés, pero de magnitud pequeña. Los eventos adversos más frecuentes con eltrombopag en la población pediátrica fueron las infecciones de las vías respiratorias altas, rinofaringitis, tos, diarrea, rinitis dolor abdominal y elevación de las transaminasas. Los eventos adversos serios en el grupo de eltrombopag fueron principalmente las infecciones y elevación de las enzimas hepáticas; y en el grupo placebo los eventos de sangrado. A pesar de que la evidencia que apoya la eficacia respecto al control de sangrados del medicamento en población pediátrica es en general limitada y no se cuenta con datos de tolerancia a largo plazo, eltrombopag puede ser considerado como una alternativa en estos casos específicos debido a su efecto en un desenlace juzgado como un subrogado apropiado para el manejo de PTI como es el recuento plaquetario. Además, la evidencia para la población pediátrica encontrada se condice con la encontrada para población adulta en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 066-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016 que aprueba en EsSalud el uso del producto farmacéutico eltrombopag en pacientes adultos con PTI crónica refractarios a dos líneas de tratamiento. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI aprueba el uso de eltrombopag en población pediátrica con PTI crónica, que es refractaria, resistente o intolerante a dos líneas de tratamiento (corticoides, IGIV). La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años. Asimismo, se debe asegurar un sistema de fármacovigilancia intensiva de los pacientes que lleguen a usar eltrombopag, según lo establecido en el Anexo N. ° 1. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.
Subject(s)
Humans , Splenectomy/adverse effects , Vincristine/therapeutic use , Cyclosporine/therapeutic use , Receptors, Thrombopoietin/therapeutic use , Purpura, Thrombocytopenic/drug therapy , Technology Assessment, Biomedical , Cost Efficiency AnalysisABSTRACT
INTRODUCCIÓN: La trombocitopenia idiopática (TIP) o púrpura trombocitopénica inmunológica o autoinmune, es un trastorno hemorrágico crónico en el cual existe un aumento de la destrucción de plaquetas y reducción de su producción y supervivencia, llevando a complicaciones hemorrágicas de leves a severas que pueden causar incluso la muerte. El control de la TIP puede lograrse mediante un tratamiento secuencial que va desde el inicio con corticoesteroides, seguido de la esplenectomía, hasta el empleo de inmunosupresores y anticuerpos monoclonales en caso de no respuesta. En Colombia, eltrombopag (Revolade®) está indicado para el tratamiento de TIP crónica a fin de incrementar el recuento plaquetario y reducir o prevenir hemorragias en pacientes con respuesta insuficiente al tratamiento con corticoides o inmunoglobulinas, o que han presentado eventos adversos serios con estos. No obstante, AMGEN Biotecnológica S.A.S. ha nominado romiplostim (Nplate®) como medicamento susceptible de incluirse en el plan de beneficios, basado en evidencia favorable derivada de una evaluación indirecta de efectividad y seguridad de romiplostim comparado con eltrombopag para el tratamiento de TIP. OBJETIVO: Realizar una apreciación crítica del informe de "Efectividad y seguridad de romiplostim comparado con eltrombopag para el tratamiento de pacientes con púrpura trombocitopénica inmune que fallaron a otros tratamientos previos". METODOLOGÍA: Siguiendo la metodología propuesta por el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS), inicialmente se realizó una reunión con expertos clínicos y pacientes para exponer los resultados que presenta el informe de evaluación de efectividad y seguridad, a fin de discutir los desenlaces y comparadores utilizados y, eventualmente, identificar en consenso posibles omisiones por parte de los autores de la evaluación. Luego se realizó una réplica del protocolo de búsqueda en las diferentes bases de datos de donde se seleccionaron los artículos para el análisis. El objetivo de esta réplica era actualizar la búsqueda ejecutada por los autores de la evaluación, a fin de corroborar su correspondencia con los estudios reportados en el informe e identificar posibles estudios que hayan sido publicados en fecha posterior al periodo contemplado en la evaluación de efectividad y seguridad, y que aporten evidencia relevante. Finalmente se realizó una discusión amplia de los nuevos estudios identificados, así como de las conclusiones derivadas de la reunión con expertos, a fin de sintetizar la evidencia disponible sobre el tema, considerar las particularidades de la práctica clínica en Colombia. RESULTADOS: Pese a que los reportes sobre efectividad y seguridad de romiplostim y eltrombopag son escasos, y no se han realizado comparaciones directas entre ambos medicamentos, existen algunos estudios de buena calidad que demuestran su efectividad para el tratamiento de TIP en adultos. Así mismo, a nivel de seguridad, ambos medicamentos muestran un balance riesgo beneficio favorable. En la evaluación objeto de esta apreciación crítica se utiliza un método potente de comparación indirecta entre romiplostim y eltrombopag. La literatura revisada en dicha evaluación es de alta calidad, de modo que sus resultados se consideran robustos. Los resultados muestran mayor efectividad para romiplostim que para eltrombopag, con un perfil de seguridad relativamente idéntico para los dos medicamentos evaluados. Estos resultados no fueron refutados en el proceso de apreciación crítica. Tras la réplica actualizada del protocolo de búsqueda no se identificó nueva literatura con resultados contrarios a los presentados en el informe de evaluación original. De la reunión con expertos clínicos (hematólogos) y pacientes se determinó que los desenlaces y comparadores utilizados son adecuados y no omiten alternativas relevantes. No obstante, los expertos clínicos refieren que sus pacientes han tenido respuesta positiva al tratamiento de segunda línea tanto con eltrombopag como con romiplostim y que la elección de uno u otro medicamento no obedece a consideraciones de efectividad (pues, en su experiencia, ambas presentan efectividades similares), sino a consideraciones relacionadas con la zona de residencia del paciente y la facilidad de la vía de administración. CONCLUSIONES: Tanto romiplostim como eltrombopag son medicamentos eficaces para el tratamiento de segunda línea de TIP. Pese a que la evidencia disponible muestra una mejor respuesta plaquetaria global con romiplostim, no existe diferencia significativa en el sostenimiento de esta respuesta. Adicionalmente, en la elección de una u otra alternativa de tratamiento deben primar las características clínicas, sociales y preferencias específicas de cada paciente. Romiplostim puede ser más adecuado en pacientes tolerantes a la administración subcutánea y con fácil acceso a centros de salud con personal entrenado para la toma de pruebas de laboratorio previas a la aplicación, de modo que sea posible llevar estricto control del recuento plaquetario, efectos secundarios y características clínicas del paciente para decidir la continuidad o suspensión del medicamento. Eltrombopag, por su parte, por tratarse de un medicamento que se administra por vía oral es más recomendable en pacientes con tripanofobia o que residen en zonas rurales o cabeceras municipales pequeñas y que, por tanto, no tienen acceso a la supervisión de personal de salud entrenado. Se considera que la evaluación original es una evaluación de alta calidad y sus conclusiones son concordantes con lo encontrado en la revisión sistemática pero deben ser interpretadas con precaución, debido a que las mismas se basaron únicamente en los reportes de la literatura internacional y no se tuvo en cuenta el contexto del país, por ejemplo, no se tuvieron en cuenta las ventajas o desventajas inherentes a la vía de administración de los fármacos. Esta tecnología resultaría en una ampliación de las alternativas de tratamiento de TIP en el país, de modo que ello constituye una mejora en el espectro de opciones para los pacientes y, por tanto, se puede mejorar su calidad de vida.(AU)